Nuevos anticoagulantes orales aprobados y en desarrollo avanzado
Los cuatro nuevos
anticoagulantes con desarrollo clínico más avanzado son dabigatrán,
rivaroxabán, apixabán y . Su farmacología y su farmacocinética se
recogen en laTabla 1 12, 13, 14, 15. Al contrario
que los anticoagulantes disponibles hasta el momento, estos fármacos inhiben
sus dianas terapéuticas (la trombina o el factor Xa) directamente, en lugar de
a través de un cofactor u otros mecanismos indirectos (fig.). Aunque su unión a
la zona catalítica de la trombina o del factor Xa es reversible, actualmente no
existen antídotos. Su inicio de acción es rápido, tanto como el de las
heparinas subcutáneas. Hay otros fármacos en desarrollo, como el darexabán y el
betrixabán (inhibidores del factor Xa y de la trombina), pero no tienen
estudios en fase III finalizados14,16.
Figura. En el esquema se sitúan las
dianas terapéuticas de los nuevos anticoagulantes orales en los puntos clave de
las reacciones finales de la coagulación. La inhibición del factor Xa impide la
formación del complejo protrombinasa y, por lo tanto, la formación de trombina
(IIa) a partir de protrombina (II). La inhibición directa de la trombina impide
la formación de fibrina a partir de fibrinógeno.
Tabla 1.
Características de los nuevos anticoagulantes orales
|
Dabigatrán15
|
Rivaroxabán 14
|
Apixabán 12
|
Edoxabán 11
|
|
|
Diana
|
Trombina
|
Factor
Xa
|
Factor
Xa
|
Factor
Xa
|
|
Peso
molecular (Da)
|
628
|
436
|
460
|
548
|
|
Unión a
proteínas (%)
|
3
|
> 90
|
87
|
54
|
|
Biodisponibilidad
(%)
|
6
|
80
|
50
|
50
|
|
Tmáx (h)
|
2
|
3
|
3
|
1-2
|
|
Semivida
(h)
|
12-17
|
9-12
|
8-15
|
9-11
|
|
Excreción
renal
|
80
|
33%
fármaco inactivo
|
25
|
35
|
|
Dializable
|
Sí
|
No
|
No
|
No
|
|
Metabolismo
CYP
|
No
|
30%
CYP3A4, CYP2J2
|
15%
CYP3A4
|
< 4%
CYP3A4
|
|
Transporte
de GP-P
|
Sí
|
Sí
|
Sí
|
Sí
|
CYP: citocromo P450;
GP-P: glucoproteína P; Tmáx: tiempo hasta la concentración máxima.
El rivaroxabán es un
inhibidor potente y selectivo del factor Xa. Se une al centro activo del factor
Xa y lo inhibe de manera reversible y competitiva. Inhibe el factor Xa libre y
el Xa unido en el complejo protrombinasa. Se absorbe vía oral y su
biodisponibilidad es superior al 80%. La comida no interfiere en su absorción.
El pico plasmático se consigue a las 3h y la semivida es de 5-9h en adultos
jóvenes y 11-13 h en ancianos. Un tercio se excreta vía renal sin metabolizar,
y el resto de forma inactiva vía renal y en heces en partes iguales. Como otros
inhibidores directos del factor Xa, el rivaroxabán prolonga el tiempo de
protrombina y reduce el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA). El
mejor test para monitorizar su concentración en plasma es la dosificación de
unidades de inhibición del factor Xa (anti-Xa)17. Carece de
antídoto, pero hay datos preclínicos de que la administración de concentrado de
factores del complejo protrombínico puede ser de utilidad para corregir las
alteraciones biológicas en la hemostasia18. No obstante,
esto puede no reflejar su eficacia en el sangrado producido por el rivaroxabán19.
El apixabán es un
inhibidor selectivo y reversible del centro activo del factor Xa. Al igual que
el rivaroxabán, inhibe el factor Xa libre y el que está unido en el complejo
protrombinasa. El fármaco se absorbe vía oral y su biodisponibilidad es
superior al 50%. El pico plasmático se consigue a las 3h y su semivida puede
oscilar entre 8 y 15h. Aproximadamente el 25% se excreta vía renal, mientras el
resto aparece en las heces20. La alteración
de las pruebas de hemostasia es similar a la que produce el rivaroxabán. Carece
de antídoto y es posible que la administración de concentrado de factores del
complejo protrombínico sea de utilidad.
El dabigatrán
etexilato se transforma por las esterasas en dabigatrán, que es su metabolito
activo. Es un inhibidor directo de la trombina. La biodisponibilidad vía oral
es baja, del 6%. El pico plasmático se consigue en 2h y la semivida es de 8h
tras una dosis única y de 12-17h tras múltiples dosis. El 80% se elimina vía
renal sin metaboli zar. El dabigatrán prolonga el TTPA y tiene un efecto mínimo
en el tiempo de protrombina. Prolonga el tiempo de trombina de una manera
dependiente de la dosis. Aunque esta es una prueba habitual en los laboratorios
de hemostasia y es muy sensible a fármacos inhibidores de la trombina, no es
útil para monitorizar su efecto por ser demasiado sensible. Existe una
variación del tiempo de trombina, el tiempo de trombina diluido con plasma, que
tiene una excelente correlación con la concentración plasmática del dabigatrán.
El dabigatrán también prolonga el tiempo de ecarina de manera dependiente de la
dosis. El tiempo de ecarina y el tiempo de trombina diluido con plasma son las
pruebas más recomendables para evaluar las concentraciones de dabigatrán21.
El desarrollo clínico
de los nuevos anticoagulantes se ha centrado en la prevención y el tratamiento
de la tromboembolia venosa, la prevención del ictus y la embolia de origen
cardiaco en pacientes con FA no valvular y en prevención secundaria después de
un síndrome coronario agudo. En la Tabla 2 se muestran las indicaciones actualmente aprobadas por la Agencia
Europea del Medicamento (EMA) para los diferentes anticoagulantes. Para la
profilaxis de la tromboembolia venosa tras cirugía ortopédica, están aprobados
el rivaroxabán, el apixabán y el dabigatrán, porque en diversos ensayos
clínicos se ha demostrado eficacia y seguridad similares a las de la enoxaparina,
y en algunos aspectos son superiores22, 23, 24,25, 26, 27, 28. El edoxabán
está disponible en Japón. El rivaroxabán está aprobado como tratamiento inicial
de la trombosis venosa profunda, de la embolia pulmonar y también en la
prevención de recurrencias a largo plazo (estudios Einstein-DVT, Einstein-PE y
Einstein-EXT)29,30. El dabigatrán
ha mostrado eficacia y seguridad similares a las de la warfarina en el
tratamiento de la tromboembolia venosa (RE-COVER)31. Los estudios
de prevención secundaria en los que se compara el dabigatrán con la warfarina
(REMEDY) o con placebo (RE-SONATE) están finalizados, pero aún no se han
publicado.
Tabla 2. Indicaciones
de los nuevos anticoagulantes orales aprobadas por la Agencia Europea del
Medicamento
|
|
Dabigatrán
|
Rivaroxabán
|
Apixabán
|
|
Profilaxis
de tromboembolia venosa en cirugía ortopédica programada (prótesis de rodilla
o cadera)
|
Dosis
de inicio de 110mg y luego 220mg/24h (75mg y luego 150mg si insuficiencia
renal moderada o edad>75 años o con algunos fármacos)
|
10mg/24h
|
2,5mg/12h
|
|
Tratamiento
de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP), y
prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP en pacientes adultos
|
|
15mg/12h
3 semanas, luego 20mg/24h (15mg/24h si insuficiencia renal moderada y riesgo
de sangrado superior al de recurrencia)
|
|
|
Prevención
del ictus y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular
|
150mg/12h
(menores de 80 años); 110mg/12h (mayores de 80 años, pacientes con riesgo
hemorrágico, combinaciones con algunos fármacos)
|
20mg/24h
(15mg/24h si insuficiencia renal moderada)
|
|
Tras un síndrome
coronario agudo, a pesar del tratamiento con ácido acetilsalicílico o
tienopiridinas persiste un riesgo de recurrencias elevado. Debido a que sobre
las lesiones ateroscleróticas causantes de la clínica existe una trombosis que
es la causa directa del episodio clínico, siempre ha habido interés en
investigar los posibles beneficios de los anticoagulantes añadidos al
tratamiento antiagregante habitual. En la mayoría de los estudios en fase II,
los nuevos anticoagulantes muestran cierta eficacia a costa de un aumento de
sangrado dependiente de la dosis. En este contexto se han realizado dos
estudios en fase III32,33. Se comparó el
apixabán en dosis de 5mg/12h con placebo en pacientes antiagregados después de
un síndrome coronario agudo reciente32.
El ensayo
tuvo que suspenderse prematuramente, tras incluir a 7.392 pacientes, debido a
un incremento de sangrados sin una reducción de eventos coronarios recurrentes.
El objetivo de eficacia (muerte cardiovascular, infarto e ictus) ocurrió en el
7,5% de los pacientes del grupo de apixabán (13,2% pacientes/año) y en el 7,9%
del grupo placebo (14% pacientes/año). Ocurrieron hemorragias mayores en el
1,3% del grupo de apixabán (2,4 eventos/100 pacientes/año) y en el 0,5% del
grupo placebo (0,9 eventos/100 pacientes/año) (con apixabán, hazard ratio [HR]=2,59; intervalo de confianza del
95% [IC95%], 1,50-4,46; p=0,001). También se observaron más sangrados intracraneales
en el grupo de apixabán.
Sin embargo, los resultados
de un estudio similar realizado con rivaroxabán han sido diferentes. El
rivaroxabán se ha estudiado en un ensayo clínico controlado con placebo en el
que se distribuyó aleatoriamente a 15.526 pacientes en tres grupos33,
uno tratado con 2,5mg/12h, otro con 5mg/12h y otro con placebo. El objetivo de
eficacia era la suma de infarto de miocardio, ictus y muerte de origen
cardiovascular. Se observó que el rivaroxabán, comparado con placebo, reducía
de manera significativa el objetivo de eficacia el 8,9 y el 10,7%. Además, la
dosis de 2,5mg/12h redujo la mortalidad cardiovascular (el 2,7 contra el 4,1%;
p=0,002) y la mortalidad por cualquier causa (el 2,9 contra el 4,5%; p=0,002).
Esto no se observó con la dosis de 5mg/12h. El rivaroxabán aumentó el sangrado
mayor (el 2,1 frente al 0,6%; p<0,001) y la hemorragia intracraneal (el 0,6
frente al 0,2%; p=0,009) sin incremento de sangrado mortal. La dosis baja de
rivaroxabán produjo menos hemorragias mortales que la más alta (el 0,1 frente
al 0,4%; p=0,04). El estudio muestra que añadir unas dosis bajas de
anticoagulantes a los antiagregantes puede ser útil en la prevención de
recurrencias tras un síndrome coronario agudo
